Presentación del Caso:

Historia Clínica:

Una mujer de 52 años empezó a tener fiebre prologada desde casi dos años antes. Poco después del comienzo observo que se le hinchaban los piernas, fue aumentando de peso y aparecieron úlceras en las piernas, las cuales fueron atribuidas a su viajes a caballo. Tenia dificultad progresiva para caminar, se describe que tuvo marcha de ánade y esto progreso hasta tener que desplazarse en una litera y posteriormente quedar reducida al lecho. La enferma se quejaba de inapetencia, insomnio y de una sed devoradora. En Octubre del año siguiente tuvo una convulsión de la cual se recupero rápidamente y permaneció lucida y consciente hasta el final de su vida.

Los médicos informaron al Rey el 20 de Junio, en una carta firmada por los Drs. Soto, Julián y el Dr. de la Reina, en Alcalá de Henares, que “sucedió un buen frío que duro casi cuatro horas y con buena calentura; ... a las cinco sobrevino un sudor copioso que duro hasta las once de la noche... , durmió esa noche mejor y amaneció aliviada de un dolor en el costado...” Un observador dijo que en Junio había desarrollado un tumor visible pero no hubo información sobre la localización ni el carácter de la lesión. (Lizz)

La paciente tenía grandes problemas emocionales por la muerte de su padre, de su madre y de dos de sus hijos las cuales ocurrieron en un plazo de tres años. También por la enfermedad mental de otra de sus hijas, a cuyo lado se traslado cuando fue necesario a pesar de su dolencia.

Antecedentes y evolución:

G6 P5 A1. Unos diez años antes, cuando tenia 41 años de edad, sufrió de fiebres tercianas las cuales fueron tratadas. Hubo varias recurrencias. Anasarca, debilidad progresiva de las extremidades inferiores, sed abrasadora, una convulsión no descrita en detalle. Se describe También palidez y pérdida de peso. Poco a poco los síntomas fueron progresando y finalmente la llevaron a la tumba en Noviembre de 1504, casi dos años después del comienzo de la enfermedad cuando tenía 53 años de edad.

Análisis:

Para llegar al diagnóstico final seleccionaremos las posibilidades mas plausibles dentro del Diagnóstico Diferencial, en forma semejante a los programas de inteligencia artificial que encauzan la información, y en forma figurada introducen los datos como en un embudo para obtener las posibles diagnósticos en términos porcentuales. Además de la información demográfica, necesitamos hacer las siguientes preguntas:

1. Cuales son los síntomas, signos y la evolución de la enfermedad?

2. Donde esta la lesión? es única o múltiple, primaria o secundaria?

3. Cual es la causa etiológica mas probable dentro de las diez      categorías establecidas (ver tabla # 1)

Tabla # 1

Empezaremos por la investigación de los síntomas:

1. Fiebre Prolongada

2. Edema, anasarca

3. úlceras de las piernas

4. Sed incontrolable

5. Debilidad progresiva general y de los miembros inferiores

6. Convulsiones

7. Posible masa tumoral abdominal.

8. Anemia, También palidez y pérdida de peso.

9. Anorexia y Pérdida de peso

10. Depresión

1. La fiebre según Gómez Pereyra, “es una reacción del organismo contra la enfermedad”. Se adelanto ciento cincuenta años el sabio Hipano a Sydenham, cuando escribió su libro “Novae Veraeque Medicinae” in 1558.

2. La causa mas frecuente de edema y anasarca, llamada antiguamente Hidropesía, es la insuficiencia Cardio Renal. La causa es cardiaca en forma primaria cuando hay insuficiencia cardiaca congestiva y disnea. En la forma húmeda de la insuficiencia renal crónica la acumulación de líquidos en el tejido subcutáneo se va agravando hasta llegar al anasarca. En otra forma seca de esta disfunción, hay uremia con trastornos cognoscitivos progresivos, coma y defunción.

3. Ulceras de las piernas. Las úlceras cutáneas de las piernas son procesos crónicos asociados con insuficiencia vascular periférica e infecciones secundarias.

4. Sed insaciable este síntoma puede ser causado por una alteración del eje hipotálamo-hipofisiario o por una lesión renal crónica. En el primer caso las causas mas frecuentes de lesión intracraneana son las traumáticas, los tumores selares y paraselares, algunas meningitis de la base y la sarcoidosis.

La Diabetes Insípida de origen renal se produce por falta de respuesta del nefrón a la actividad de la hormona antidiurética y ocurre en la insuficiencia renal crónica. En estos dos casos los enfermos sin tratamiento ingieren y eliminan grandes cantidades de líquidos.

5. Debilidad progresiva de los miembros inferiores Una persona activa, gran equitadora y viajera constante, tiene que abandonar el uso del caballo, tiene marcha de ánade, debe ser conducida en litera y finalmente queda reducida al lecho. Estas manifestaciones podrían interpretarse como paraparesia progresiva. realmente no hay datos para saber si esto fue una mielopatía o una neuropatía periférica, pero nos inclinamos a pensar que puede haber sido esta última. Esta ultima, tiene muchas causas, las principales son tóxicas, metabólicas, infecciosas. En casos de vasculitis, los síntomas se producen por obstrucción de los vasos nutricios de los nervios periféricos.

6. Convulsiones La enferma tuvo convulsiones en la primera semana de Octubre de 1504, pero se recupero pronto sin alteraciones cognitivas: estaba consiente y orientada el 12 de Octubre cuando hizo su testamento e inclusive en Noviembre 23 cuando firmo el codicilo. No tenemos descripción alguna sobre las crisis convulsivas y desearíamos saber si fueron parciales o generalizadas. De todas maneras indican una lesión cerebral.

7. Posible masa tumoral. Se menciona que la Reina tuvo un tumor visible en el mes de Junio, pero no se menciona donde o de que clase. (Lizz)

8. Los médicos de la Reina describieron anorexia, palidez y pérdida de peso. Es muy probable que la Reina estuviera Anémica por dos causas: primero por su enfermedad y en segundo lugar por las sangrías que le practicaban. Pequeñas hemorragias intermitentes o eritrocitosis palúdica dan origen a anemia crónica, la cual se refleja en la palidez de los tegumentos. La pérdida de peso asociada podría estar asociada con un proceso neoplásico oculto.

9. El dolor de costado es un viejo síntoma de infecciones pulmonares como neumonías. El dolor profundo que describen es un síntoma frecuente de muchas causas benignas como por ejemplo la ulcera péptica, la colecistitis crónica la colitis o ileitis regional . Lesiones malignas de la cavidad abdomino-pélvica que comprimen o invaden las estructuras nerviosas son causa de dolor intenso y persistente.

10. Depresión reactiva. “La reina estaba triste”. Tenía suficientes motivos personales para tener una Depresión Reactiva asociada a todas las otras manifestaciones.

Diagnóstico Sindromático

En resumen tenemos los siguientes síndromes:

1. Síndrome febril prolongado.

2. Síndrome nefrótico de insuficiencia renal crónica con Diabetes      Insípida secundaria.

3. Síndrome vascular periférico con úlceras cutáneas en las piernas.

4. Neuropatía por compromiso del sistema nervioso periférico y de la      corteza cerebral con convulsiones.

5. Posible tumor o lesión neoplásica (?)

6. Anemia, anorexia y pérdida de peso

Diagnóstico anatómico.

Se trata de una enfermedad crónica, grave, de carácter progresivo, multisistémica, comprometiendo el sistema inmunológico, los riñones, los vasos periféricos, el sistema nervioso a lo cual se asocia un posible tumor, cuya localización y características se desconocen. Solamente se sabe que era aparente 18 meses después del comienzo de la enfermedad.

Diagnóstico etiológico.

Revisaremos las causas etiológicas mas probables dentro de la lista establecida en la tabla # 1.

1. Neoplasmas. No hay información que nos ayude excepto por la afirmación de Peggy Liss quien dijo - sin dar la referencia-, “en Junio había un tumor visible”. Debemos pensar los tumores se hacen visibles en la piel o en la cavidad abdominal. En esta última pueden depender del aparato Gastro Intestinal: estómago, colon, hígado, vesícula biliar y páncreas. En la pelvis de los Órganos ginecológicos, útero, endometrio y ovarios. En la cavidad retroperitoneal: los riñones, glándulas suprarrenales y los sarcomas de varios tipos. Para completar, quedan los aneurisma de la aorta abdominal, los linfomas y otras masas del tejido linfático. Las lesiones expansivas intracraneanas (tumores, abscesos o quistes) dan lugar a convulsiones pero se asocian con otros manifestaciones cerebrales. Los tumores raquimedulares pueden producir perdida progresiva de la fuerza de las extremidades inferiores.

Será posible que el tumor fuera abdominal?. Los tumores malignos del estómago producen anorexia y disminución del peso corporal. Los del colon pueden ser silenciosos por tiempo prolongado. Los del páncreas tienen una evolución muy corta generalmente con ictericia.

Uno de los diagnósticos que se han hecho es el de un “tumor de la matriz atribuido a la prolongada equitación”. Probablemente esta apreciación es errónea. El cáncer del endometrio constituye el 13% de todos los cánceres femeninos. Es un tumor que se puede curar con el diagnóstico precoz. Puede haber metástasis a los pulmones, ganglios linfáticos, hígado, huesos, cerebro y vagina. (PDQ)

Los quistes del ovario pueden crecer y alcanzar grandes proporciones.

Los tumores renales malignos: carcinoma de células claras, hipernefromas.

Los Feocromocitomas secretan adrenalina y producen crisis de hipertensión paroxística. Los sarcomas retroperitoneales pueden alcanzar gran tamaño. La evolución progresiva de la enfermedad de dos años y la aparición de una tumoración al cabo de 18 meses sugiere la posibilidad de un síndrome paraneoplásico como ya quedo señalado. Otra posibilidad a considerar es un Mieloma múltiple.

2. Lesiones vasculares Las causas son centrales y periféricas, las primeras comprometen el corazón y los grandes vasos, las segundas las arterias y venas de mediano y pequeño calibre. En primer lugar la afecciones cerebro vasculares generalmente tienen un comienzo abrupto. Las lesiones vasculares periféricas pueden ser diseminadas: afectar la piel, producir úlceras cutáneas, afectar los vasos nutricios de los nervios periféricos y producir una neuropatía. La oclusión o ruptura de pequeños vasos cerebrales puede dar lugar a convulsiones.

Existen vasculitis primarias y secundarias. Estas últimas pueden ser infecciosas, tóxicas o neoplásicas. Los tumores mas frecuentes son el cáncer de células no pequeñas del pulmón, de la próstata, seno, colon y renal (Kurzrock R et al, 1994) Las enfermedades del colágeno, como la poliarteritis nudosa y el lupus eritematoso son enfermedades necrotizantes de las paredes de los vasos sanguíneos de pequeño y mediano calibre. Pueden producir obstrucción de los mismo o formación de aneurismas que al romperse producen hemorragias. La enfermedad comienza entre los 40 y 50 años, la causa es desconocida.

Transcurren con fiebre (85%), dolor abdominal (65%), neuropatía periférica (50%), edema (50%), convulsiones (10%). La evolución es progresiva y fatal sin tratamiento adecuado con una tercera parte de los casis sobreviven un año y 88% de los enfermos están muertos al cabo de cinco años. (Kohno H et al, 1999)

3. Traumática No hay antecedentes de traumatismos conocidos. Pueden producir convulsiones y Diabetes insípida.

4. Infecciosa Se deben considerar bacterias, espiroquetas, virus, parásitos y hongos. Se dijo que la enferma tuvo “sífilis o sífilis hereditaria”. Primero la sífilis no es una enfermedad febril. Segundo el cuadro luético hereditario es completamente diferente. No parece que hay habido complicaciones de sífilis terciarias como Parálisis General progresiva o Tabes dorsal, pero esta ultima es una posibilidad que debía considerarse antiguamente en todo enfermo con paraparesia. Otro diagnóstico de la literatura es el de “Endocarditis Bacteriana Subaguda”. Esta infección de las válvulas cardiacas es producida por el estreptococo. Es una enfermedad febril, multisistémica, embolizante, de curso progresivo con episodios agudos ocasionados por infartos en diferentes Órganos. Ocurre principalmente en personas quienes han sufrido fiebre reumática en su juventud, con lesiones de las válvulas cardiacas.

El paludismo o malaria que sufrieron la enferma y su esposo posiblemente no tiene relación con el cuadro clínico que estamos analizando. La forma cerebral de paludismo es una enfermedad grave sobre aguda que produce coma y alta letalidad.

La poliomielitis o la poliradiculoneuronitis descrita por Guillain Barre son afecciones agudas que se mencionan solamente para descartarlas. Tampoco se puede pensar en enfermedades como la actinomicosis, criptococosis u otras semejantes producidas por hongos.

5.Toxo-Metabólica En esta categoría se incluyen los procesos tóxicos endógenos y exógenos. No parece que se pueda sustentar el diagnóstico de Mixedema en una persona de incesante actividad.

La Diabetes Mellitus de tipo 2 produce complicaciones vasculares, oculares, renales, del sistema nervioso periférico y tiene curso crónico. Sin tratamiento la enfermedad es mortal en poco tiempo.

Las causa tóxicas que afectan con más frecuencia el sistema nervioso periférico son el Alcohol y la Diabetes. Otras substancias neurotóxicas incluyen Talio, Arsénico y Mercurio.

6. Congénita No pensamos que se pueda establecer el diagnostico de enfermedades congénitas. Cabria la posibilidad de un síndrome de Malformación arteriovenosa cerebral y de riñón poliquístico? No llena los requisitos completos para atribuirles la causa.

La Fiebre Familiar del Mediterráneo, como su nombre lo indica tiene algún rasgo genético que produce la fiebre prolongada. El curso febril y la residencia de la enferma no son suficientes para explicar todo el cuadro clínico.

7 y 8. Solo mencionamos las enfermedades degenerativas y osteo-musculares en razón de disciplina diagnostica. No creemos que la enferma tuviera un miopatía que puede ocasionar marcha de ánade. La posibilidad de Polimiositis es una consideración con bases poco firmes.

9. Psicogénica La enferma sufrió la perdida de varios familiares cercanos y la angustia de ver a su hija enferma. Exceptuando ciertamente componentes de estrés que afectaron a la paciente, aun cuando estuviesen asociados, no fueron la causa de todo el problema.

10. Idiopática En esta categoría incluimos todas las enfermedades de causa desconocida. Es una cesta de basura de donde a medida que se progresa en los conocimientos, lo mismo que en el acápite de enfermedades degenerativas, vamos extrayendo los elementos uno por uno para revelarlos detalladamente.

Debemos incluir la Sarcoidosis y la enfermedad de Behecet. (Roda P. 1999)

La Sarcoidosis descrita por Besnier, Boeck and Shaummann es una enfermedad granulomatosa semejante a la Tuberculosis. Las lesiones son multisistémicas y pueden localizarse en el eje hipotalamo-pituitario y dar lugar a Diabetes Insípida. La Enfermedad descrita por Behecet en Turquía, es una afección recurrente inflamatoria, con mayor frecuencia en la cuenca del Mediterráneo, con compromiso de los ojos, las articulaciones, la piel y las mucosas, la vasculatura periférica y meningitis recurrentes. (Adams et al .)

Diagnóstico

No cabe duda que los Reyes Católicos sufrieron calenturas tercianas bien descritas por sus médicos. Ataques recurrentes de fiebre, escalofríos y sudoración profusa. Señalaron también que había tenido dolor de costado. El paludismo, sin embargo no explica todo el cuadro clínico. Se debe considerar la posibilidad de la causa de muerte de la Reina Isabel fue una vasculitis pero no se puede determinar si esta fue primaria o secundaria. A continuación presentemos un breve resumen de estas afecciones.

Paludismo A fines de la edad media, en la península ibérica y en general en toda Europa, el paludismo era una enfermedad endémica con brotes epidémicos. Se dice que Marcus Tertición siguiente: “El termino Vasculitis engloba un grupo heterogéneo de trastornos multisistémicos caracterizados patológicamente por inflamación y necrosis de las paredes vasculares”. El proceso puede ocluir los vasos medianos o pequeños ocasionando trombosis o formar aneurismas los cuales al romperse dan lugar a hemorragias. Las vasculitis son enfermedades muy poco frecuentes. Se clasifican en primarias y secundarias. Esta últimas ocurren en enfermedades del colágeno, neoplasias malignas y algunas infecciones o drogas. En 1993 la Conferencia de Chapel Hill, NC, (USA) propuso una clasificación de estos procesos angeíticos, entre los cuales se contemplan la Periarteritis nudosa, el Lupus sistémico eritematoso, la artritis reumatoide, la enfermedad de Behecet Algunas otras referencias encontradas por investigadores del servicio PDQ-Cancerlit, del Instituto Nacional de Salud son las siguientes: Harem, Gámez , Grossin , et al. del Departamento de Reumatología, del Hospital Bichat-Claude Bernard de Paris, (1997) presentaron un estudio sobre vasculitis y estiman que se asocian con cáncer en el 5% de los casos. Dos terceras partes son neoplasias hematológicas y una tercera parte tumores sólidos. La relación de sexos fue 1.26, y la edad media 62.5 años. Las vasculitis mas comunes fueron: leukocitoclástica (33%), poliarteritis nudosa (16.5%) y la púrpura de Henoch-Schonlein. El origen de la lesión maligna se localizo en pulmón 23%), aparato digestivo (17.5%) y el riñón (14%). El diagnóstico de vasculitis se hizo antes de encontrar el cáncer en la mayor parte de los casos.

Blanco, Martínez-Taboada , Rodríguez-Valverde, et al: analizan los resultados de 300 casos de vasculitis cutáneas y enfermedades asociadas en niños y adultos. Edgar, Rooney, McNamee et al. (1993) encontraron la asociación de Anticuerpos Anti neutrofílicos Citoplasmáticos (ANCA en Ingles), enfermedad renal y neoplasmas malignos.

Navarro JF, Quereda C, Rivera M, et al Departamento of Nefrología, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España. : presentaron en 1994 su experiencia con esa prueba diagnostica (ANCA)

Sánchez-Angulo , Benítez-Roldan , Silgado-Rodríguez et al de la Sección de Aparato Digestivo, Hospital del SAS, Jerez de la Frontera, Cádiz: presentaron su experiencia con la vasculitis Leukocitoclástica como la primera manifestación de hepatocarcinoma, (1996)

Stashower ME, Rennie TA, Turiansky GW, Gilliland WR publicaron los primeros casos de cáncer del ovario en enfermos con vasculitis Leukocitoclástica, (1999) Tejido, Anta Fernández , Hernández Hernández et al: Se refirieron al Mesotelioma peritoneal maligno como causa de fiebre de origen desconocido (FUO) (1997). Val-Bernal JF, Hernando M, de la Universidad de Cantabria Discutieron el caso de vasculitis fibrinoide en angiomiolipoma del riñón. (1998)

Bibliografía Histórica

Airaldi G: Isabella di Castiglia: una férrea vocazione al potere,Genoivam, Costa & Nolan 1992
Alonso Cortes N: Dos médicos de los Reyes Católicos Hispania 11: 1951; 607-657
Azcona T de: Isabel la Recopilación, histórica, análisis y diagnóstico a la luz de los conocimientos médicos a fines del Siglo XX.
Ballesteros Gaibrois M: La obra de Isabel la Católica, Madrid 1970, Editora Nacional
Benáldez A: Historia de los Reyes católicos, Rivadeneyra V 70, 1878
Blanco Sánchez A: Sobre Medihez A: Sobre Medina del Campo y la Reina agraviada. Medina del Campo, Caballeros de la Hispanidad 1994 ISBN 95 17 1602
Bullón E: Un colaborador de los reyes católicos: el Dr. Palacios Rubios y sus obras, Madrid 1927
Carroll WH: Isabel of Spain, the Catholic Queen, Fronttt Royal, VA Christiandom Press 1991
Cardenal M: Itinerario de la Reina Isabel la Católica, Madrid, Clavileño 1950
Cereceda F: Semblanza espiritual de Isabel la Católica. Madrid, Ediciones Cult Isabel la Católica. Madrid,
Cortes Cesar S: Isabel la Católica , fundadora de España, Madrid, 7:403-418
Fischer AH, Wallace V MI:- "Isabel la Católica, princesa (1468-1474)", Valladolid, Instituto de Historia Eclesiástica 1974 p 14 y 39
Gómez de Mercado y de Miguel F: Isabel I, Reina de España y madre de América. S/c. Prieto 1943 pp127-131
Hillgard JN: Los Reyes Católicos 1474-1516. Barcelona 1984, Oxford 1978
Eulate Sanjurgi C: Isabel la Católica, su vida, sus grandes obras narradas a la juventud, Barcelona, Araluce 1944
García Alvarez S: Isabel la Católica, Madrid Everest, 1973
Ladero Quesada MA: Los Reyes Católicos: La corona y la Unidad de España, Asociación Francisco López de Gomara, Valencia 1989
Liss Peggy K: Isabel the Queen, Life and times. Oxford 1992; 342-343
Llanos y Torriglia F de: La Reina Isabel fundadora de España
Long E: Ysabella de Trastamara. First Lady of Renaissance, Alhamar Pub Co Santa Mónica, Ca 1992
Losada Castri B: Isabel I, Reina de Castilla-Biografias, Madrid, Auriga 1983
Lunenfeld M: Keepers of the city: the corr corregidores of Isabella I of Castile, 1474-1504, Cambridge, New York Mártir de Anglería, P: Opus Epistolarum Alcalá 1530
Mártir de Anglería, P: Documentos inéditos sobre la historia de España. Madrid, Góngora, 1953
Mártir de Anglería, P: De orbe novo decades: texto facsímil de "Las Décadas", Alicante 1985
Mártir de Anglería, P: decadas del nuevo mundo , Madrid, Polifemo 1989, 1990
Menéndez Pidal R: Los reyes católicos y otros estudios, Madrid sf
Menéndez Pidal R: Historia de España
Miranda E: Semblanza de Isabel la Católica Avila, Tau 1997
Nebrija A de: comentario al poema "In Ianum" de Pedro Mártir de Anglería, Salamanca 1992
Nervo B deIsabel la Católica, Madrid Biblioteca Nueva 1941
Olmedillas de Pereiras, M de las N: Pedro Mán Illinois Univ. Press, Carbonsdale, Ill 250-251
Pérez J: Isabel y Fernando, los Reyes Católicos. Nerea, Madrid, 1988 (no menciona enfermedad ni muerte)
Plaidy Jean: Isabella and Ferdinand London , Hale Plunkett IL: Martir de Anglería y la mentalidad exoticista. Madrid, Gredos 1974
Penella C: Isabel la Católica, Nauta 1991
Prescott WH: History of the Reign of Ferdinand and Isabella the Catholic, Boston, 1837. Montezuma Edition, Vol 4, AMS Press, New York 1968
Ranos Pereiez D: Las variaciones ideológicas en torno al descubrimiento de América: Pedro Mártir de Anglería y su mentalidad Valladolid Casa Museo de Colon 1982
Ríos Mazcarel M: Isabel I de Castilla: la reina católica, Madrid, Alderaban 1996
Rodríguez Valencia V: Isabel la Católica en la opinión de Españoles y Extranjeros. Tomo I siglos XV y XVI. Instituto Isabel La Católica, Valladolid. p 129-273 Rodríguez Valencia 1953, p 722
Rumeau de Arias A: Itinerario de los Reyes Católicos 1474-1516
Salva M, Sáenz de Baranda P: Colección de documentos inéditos para la Historia de España. Madrid, Calero 1848. Reimpreso Kraitz Vaduz, 1964 p.219
Santa Marina, L: Vida de Isabel ll: Perfil moral de Isabel la Católica , Burgos, Aldecoa 1974 Cap 28, 233 y sig.
Rodríguez Valencia V: Artículos del Postulador. Inst "Isabel la Católica" de Historia eclesiástica, Madrid 1972.
Rosell C: Crónicas de los Reyes de Castilla T 3, (70) Madrid a Católica Barcelona, Seix y Barral 1943
Suárez Fernández L: Los Trastamaras y los Reyes católicos, Madrid 1985
Suárez Fernández L: Los Reyes Católicos, Madrid 1988, cinco volumenes.
Suárez Fernández L: Isabel, mujer y reina Madrid, ediciones Rialp 1922
Toledo Diario del Dr. Toledo, Cronicón de Valladolid 1539 (V Rodríguez Valencia 129-131. 273
Val de Valdivieso MI:- "Isabel la Católica, princesa (1468-1474)", Valladolid, Instituto de Historia Eclesiástica 1974 p 14 y 39

Referencias médicas

Adams RD, Victor M: Principles of Neurology. McGraw-Hill, New York 1989
Blanco R , Martinez-Taboada VM , Rodriguez-Valverde V ,et al:Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated diseases and etiologic factors in 303 patients. Medicine (Baltimore) 1998;
Clemencín D: Elogio de la reina católica Doña Isabel, Madrid 1820, Imprenta de Sancha (Memorias de la Real Acad Hist VI.)
Comenge Clínica egregia.Barcelona 1875
Bowman PH, Hogan DJ: Leg ulcers Geriatrics 1999;54:43, 47-8, 50 passim
Edgar JD, Rooney DP, McNamee P, McNeill TA: An association between ANCA positive renal disease and malignancy. Clin Nephrol; 1993; 40:22-5 1993
Adams RD, Keane TE, Clarke HS:Two cases of vasculitis of the urinary bladder: diagnostic and pathogenetic considerations.Arch Pathol Lab Med; 1998;122:903-906
Gomez JG: Diagnostico neurólogico, Instituto Neurologico de Colombia, Ed 6, Bogotá, 1985
Hayem G, Gomez MJ, Grossin M, Meyer O, Kahn MF: Systemic vasculitis and epithelioma. A report of three cases with a literature review.Rev Reum Engl Ed 1997; 64:816-24
Kohno H , Yamashiro S , Ikeda N ,et al: [An analysis of fever of unknown origin defined byy newly proposed practical criteria. A prospective study of 56 cases] [Jap,] Kansenshogaku Zasshi 1999 Jan;73(1):62-
Kurzrock R , Cohen PR , Markowitz A: Clinical manifestations of vasculitis in patients with solid tumors. A case report and review of the literature.Arch Intern Med 1994;154):334-340
Lacour JP, Castanet J, Perrin C, Vitetta A, Ortonne JP :Cutaneous leukocytoclastic vasculitis and renal cancer: two cases. Am J Med; 94(1):104-8 1993
Puisieux F , Woesteland H , Hachulla E [Clinical symptomaaatology and prognosis of periarteritis nodosa in the elderly. Retrospective study of 25 periarteritis nodosa cases in young adults and 22 cases in aged patients]Rev Med Interne 1997;18:195-200
Navarro JF, Quereda C, Rivera M, et al: Anti-neutrophil cytopath; 19(5):255-8 1996
Stashower ME, Rennie TA, Turiansky GW, Gilliland WR Ovarian cancer presenting as leukocytoclastic vasculitis. J Am Acad Dermatol; 1999; 40(2 Pt 2):287-289
Tejido Garcia R , Anta Fernandez M , Hernandez Hernandez JL ,et al: Malignant peritoneal mesothelioma as a cause of Fever of Uknown Origen An Med Interna 1997; 14:573-575
Val-Bernal JF, Hernando M Isolated fibrinoid vasculitis in renal angiomyolipoma. Urol Int; 1998; 60:184-188

Agradecimientos:

Al personal de la biblioteca SE Wemberly de la Universidad de la Florida en el Atlántico (FAU) de Boca Ratón, Florida, EEUU, a la Red nacional de bibliotecas, La Biblioteca del Congreso de los EEUU y Programa de investigación PDQ ("Physician Data Query"), una base de datos del Instituto Nacional de Cáncer de los Instituto Nacional de Salud de los EEUU. También a la Sra. Ma. Aracelli Hernandez, Jefe del servicio de Organización del Ministerio de Educación y Cultura de España. Finalmente a la R.H. Covadonga Santos. A.P.C.S., del Instituto de Investigaciones Isabel la Católica de Madrid. Todas estas personas y entidades contribuyeron a hacer posible esta investigación. A todos nuestros reconocimientos por su ayuda.